subota, 14 Mart 2015 18:30

Epigenetika i karcinom

Autor: dr. Nermina Lamadema


Ćelija karcinoma je ćelija koja je odlučila da postane besmrtna i da se neograničeno dijeli. U namjeri da izbjegne dobro uspostavljene instrukcije samoubojstva, ćelija raka je programirana da koristi mutacije genetskog materijala i time dobije sposobnost da raste izvan kontrole i širi se uništavajući okolne normalne i zdrave ćelije u tom procesu.

Neki karcinomi su genetske prirode, odnosno uključuju vrlo specifičan tip gena sa vrlo specijaliziranom funkcijom, kao što su BRCA1 i 2 mutacije kod raka dojke. Nedavno je otkriven epigenetski karakter mnogih drugih vrsta raka.

Osim hemijskih promjena u epigenomu karcinoma, DNK se također odlikuje značajnim promjenama u tzv. "histon code".

Evo jedne interesantne činjenice koju treba uzeti u obzir: svaka ćelija sadrži DNK sa oko 6.000.000 parova baza koja je, kada bi se ispružila, duga oko 2 metra. Ljudsko tijelo u prosjeku sadrži 50 triliona ćelija s procijenjenim 100.000.000.000.000 metara DNK. To je dovoljno dugo da se ode odavde do Sunca i natrag preko 300 puta. Dakle, kako se 2 metra dug niz DNK spakuje u ćeliju čiji nukleus je oko 10 mikrometara u promjeru? Odgovor leži u pojmu DNK kondenzacije ili namotavanja oko specifičnih proteina pod nazivom histona (slika).

DNK se pakuje u sitne ćelije jezgra u više ili manje sažetom obliku pod nazivom heterohromatin (čvrsto pakovan) ili euhromatin (labavo pakovan). Što je više kompaktan DNK, manje su šanse da će se geni tog regiona izraziti i obratno, labavije pakovani regioni sadrže aktive gene. Histon isto tako može biti hemijski modifikovan. Hemijske oznake kao indeksne kartice označavaju regije genoma koje trebaju biti aktivne, ušutkane ili u stanju pripravnosti. Neke od oznaka se nalaze u heterohromatinu i označavaju neaktivne gene, dok su druge locirane u euhromatinu i obilježavaju aktivna područja genoma. Greške u modifikacijama histona imaju onkogeni potencijal, a još su jedan znak raka, jer  također mogu utjecati na aktivnost gena.

DNK metilacije i histona modifikacije nisu samo epigenetske komponente sa mogućnošću da utiču na način regulacije hromatina. Dugačke nekodirane RNK (ncRNA), mikro RNK (miRNA) i siRNAs su dodatni nivo transkripcije kontrole koje ćelija ima na raspolaganju. Naprimjer: miRNA je nenormalno izražena u ćelijama raka i može utjecati na gene vezane za ćelijske cikluse.

Jasno je da je put od inicijacije karcinoma do progresije vezan za interakciju između genetike i epigenetike. Danas promatramo različite scenarije da bismo razumjeli koji od mehanizama su povezani sa početkom raka, a koji sa njegovom progresijom. Kod nasljednih karcinoma glavni inicijator je genetska mutacija, a epigenetika je vjerovatno odgovorna za progresiju bolesti. Kod drugih vrsta raka postoji mogućnost da genetske mutacije rezultiraju u ćelijskoj transformaciji, ali epigenetske promjene dovode do metastaze. Treća mogućnost je da je epigenetski proces odgovoran za inicijaciju raka. Naprimjer: epigenetska promjena priprema ćelije za promociju ćelijske transformacije, nakon čega nastaju DNK mutacije.

U narednim  člancima ćemo se malo bolje upoznati sa najintenzivnije proučavanim genima vezanim za rak, kao što su apoptoza regulacioni gen p53, INK/ARF tumor supresor lokus, BRCA1 i 2 i tako dalje, njihovim genetskim, kao i epigenetskim komponentama upravljanja.

Istraživanja u oblasti terapijske epigenetike su potencijalno od ogromne koristi. Sama priroda epigenetskog procesa ukazuje na mogućnost kemijske intervencije na načine nedostupne kod genetske mutacije. Zračenja, hemoterapije i operacije su prva generacija terapije raka. Sljedeća generacija mogla bi biti epigenetska terapija. Dva epigenetska lijeka su već na tržištu: Vidaza (azacitadine) DNK demetilacijski agens koji se koristi za liječenje akutne mijeloidne leukemije AML i MDS myelodysplastic sindroma. Drugi je histon deactelyase inhibitor (HDACi) koji se koristi za liječenje T cell limfoma.

Otkriće da su epigenetski modifikacije reverzibilne, u principu, dovelo je do velikog napretka u razvoju epigenetski zasnovane strategije prevencije/intervencije. Faktori kao što su izmjene u dijeti i načinu života mogu dovesti do stupnja epigenetskog reprogramiranja koji može pomoći u održavanju normalnog stanja ekspresije gena i preokrenuti tumorogenezu.

U narednim člancima ćemo takođe pokušati sažeti najnovija otkrića iz studija provedenim na životinjama i ljudima, o kapacitetu nutrijenata i njihovim utjecajima na epigenetske procese. Utjecati na epigenetski proces preko promjena u dijeti je interesantno područje istraživanja sa velikim potencijalom za prevođenje ovih naučnih saznanja u socijalno zdravstvenu politiku, a u svrhu prevencije raka.

(Više o ovoj temi možete pročitati u našem i vašem magazinu AŠK, broj 8, mart 2015.)

Ocijeni
(3 glasova)
Čitano 1494 puta

Magazin Ašk